心肌植物纤维材料化是多心血管常见疾病缺陷生存率的要点要素，现今没有随时真对成植物纤维材料上皮细胞的特效素材治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面蕴含了心肌纤维材料化的新款发生措施，还出现了一大款已应用制剂的新贷款用途，为某一大问题创造了达到性彻底解决设计方案。

研发的结果

01、核心思想靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特女性朋友提高

研究通过S-亚硝基化呈现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高呈现于CFs、心肌肿瘤细胞中未检查测量到，变成关键探索对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是淡化从何而来。这发展第一回了解SNO-PKM2是心肌氯纶化的特情人淡化蛋白质，为体系深入分析更改关键靶点。

图1 SNO-PKM2在左心玻璃纤维化的过程 中偏高

02、突显位点

Cys49和Cys326是至关重要特点位点

顺利实现液质色谱-串联和并联质谱解析，优质认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语要素位点。特点验正展示，温柔内源性PKM2后，顺利实现表答Cys49/326S双突变的体（MUT）可可以阻绝AngII促进的SNO-PKM2增高，并缓和CFs促活标记物α-SMA表答，且不会影响基线的状态下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03性能不确定性

SNO-PKM2调控PKM2活性氧能够CFs成功激活

设计分折出现Cys49和Cys326处于PKM2崔化设计域，突显后简单缩减PKM2酶催化灵活性氧，影响其高催化灵活性氧四聚体设计（双突变性体可康复）。系统上，SNO-PKM2确认调控PKM2，诱发糖酵解不畅、磷酸戊糖前提条件启用的分泌重编写程序，也造成的线粒体耗氧率缩减、ROS增大、膜电位差损坏，不可能推向CFs繁衍及向肌成食物纤维细胞膜变化。心衰我们心肌安排中PK酶催化灵活性氧有明显底于供体，手机验证了该系统影响。

图3 SNO-PKM2驱动心房成化学人造纤维血細胞向肌成化学人造纤维血細胞多样性

04、分子结构系统

GSN依赖性前提条件驱动下载线粒体过快裂变

根据抗体共积淀根据质谱介绍，淘汰出与PKM2能够 用的凝溶胶蛋清（GSN）为核心思想中游分子式。实验性核实，AngII影响后，PKM2与GSN根据衰弱，GSN与扭力涉及到蛋清1（DRP1）根据促进会。机理上，SNO-PKM2根据有效降低PKM2四聚化，脱离GSN，促进会DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转化，吸引线粒体导致过度瓦解，终极重置CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可阻挡该进程，终结纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依耐性方案介导DRP1的线粒体转位

5、身体内印证

PKM2敲除减弱纤维材料化，变化体可救活

创造出一个CFs特男人PKM2具体条件性敲除（cKO）小鼠，TAC技手术得知：cKO小鼠大脑伸缩/舒张工作发生变化（EF、FS降低，E/E’身高），心肌肥大、胶原的堆积可观上升，可确认CFs中PKM2低下耽误玻纤化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双变异体后，以上所述病理报告表型均可观逆袭，而转染野外型PKM2不存在体验，的同时心肌集体中SNO-PKM2关卡、线粒体瓦解程度较恢复过来日常。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠会发生核心肥大和核心纤维板化

06、进行治疗潜力股

mitapivat药量依耐性避免弹性纤维化

休外调查性展示，mitapivat极量信任性身高PKM2吸附性，降低钎维化标识物表明；人体内调查性中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，每日一 四次）后，心理功效、心肌肥大及钎维化均取得提高（P<0.0001），高极量会让EF、FS将近平常平均水平。除此之外，mitapivat具有特征防护（TAC后立刻给药）和治療（TAC后2周给药）角色，且无很深肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预解决降低了TAC引诱的心肌人造纤维化和心血衰退

内容工作小结

本探究探讨第一回体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌钎维化”的完美机制化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌遮盖，经由限制其化学活化与四聚化、干挠GSN共同效应，能够DRP1介导的线粒体过激裂开，最后系统激话CFs。PKM2系统激话剂（非常是mitapivat）可阻挡某病理径路，效果可以钎维化。mitapivat已获准临床检验药学应该用，安全等级高性明显，一般短时间持续推进至心肌钎维化临床检验药学探究探讨，为这没有靶向药物的治疗的疫情作为新方案。

拜谱工作小结

该研究探讨第一次 体现SNO-PKM2（Cys49/326位点）按照GSN-DRP1径路win7驱动线粒体过渡裂开，终结刺激启动心肌成氯纶棉血细胞触发心肌氯纶棉化；FDA将建性药物mitapivat可按照刺激启动PKM2传导该径路，为心肌氯纶棉化出具新疗法政策。

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学习期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.